一、要認(rèn)識(shí)CAH的復(fù)雜性
在眾多的遺傳性疾病中，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥為一組危害嚴(yán)重、影響生命、導(dǎo)致殘疾的疾病，其中21-羥化酶缺乏(21-hydroxylase deficiency, 21-OHD)占CAH的90%～95%。21-OHD臨床表現(xiàn)復(fù)雜，在新生兒期、兒童期及青春期有其不同的臨床表現(xiàn)，新生兒和嬰兒期患兒可出現(xiàn)水和電解質(zhì)代謝紊亂，危及生命；外生殖器兩性難辨而出現(xiàn)復(fù)雜的性別問(wèn)題；兒童期及青春期患兒有生長(zhǎng)、發(fā)育問(wèn)題，出現(xiàn)性早熟、月經(jīng)紊亂及矮小；成年期有生育問(wèn)題等。在實(shí)驗(yàn)室生化檢測(cè)方面，臨床的類型不同(失鹽型、單純男性化型、非經(jīng)典型)，類固醇激素和電解質(zhì)改變也有不同[3,4]。另外，在致病基因方面，基因改變有真假基因轉(zhuǎn)換、基因缺失/重復(fù)、點(diǎn)突變等，還包括有少數(shù)自發(fā)突變；基因檢測(cè)除了常規(guī)DNA測(cè)序外，還需要增加多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplex ligation-dependent probe amplification)聯(lián)合分析，以便檢出基因缺失/重復(fù)[5,6]。在治療方面，患兒需要終身糖皮質(zhì)激素替代治療，激素的劑量和調(diào)整有時(shí)較難把握，需要經(jīng)驗(yàn)積累。另外，患者還有青春發(fā)育和結(jié)婚、生育的問(wèn)題，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的管理。因此，21-OHD是一個(gè)較為復(fù)雜的遺傳病，在精準(zhǔn)診斷和治療方面，都有挑戰(zhàn)。然而，這是一種為數(shù)不多可治療、可預(yù)防的遺傳病，特別是早期診斷和治療可大大改善患者預(yù)后，我們的診療水平需要在實(shí)踐中不斷提高。
二、提高CAH篩查質(zhì)量
近年我國(guó)新生兒疾病篩查的覆蓋率持續(xù)快速增長(zhǎng)，2014年苯丙酮尿癥和先天性甲狀腺功能減低癥篩查已達(dá)到91.4%，在亞太地區(qū)發(fā)展中國(guó)家是增長(zhǎng)最快的國(guó)家。隨著我國(guó)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展、國(guó)家人口政策戰(zhàn)略的調(diào)整，家庭對(duì)后代健康的要求，新生兒篩查發(fā)展將面臨新的挑戰(zhàn)。在繼續(xù)普及苯丙酮尿癥和先天性甲狀腺功能減低癥篩查外，還需要增加更多可預(yù)防、可治療遺傳病的篩查種類，在目前全國(guó)CAH篩查普及率約為30%～35%的基礎(chǔ)上應(yīng)該進(jìn)一步提高，重視篩查質(zhì)量、后續(xù)的早期診斷以及治療水平，保障兒童的健康生長(zhǎng)和發(fā)育。
新生兒篩查發(fā)現(xiàn)的CAH患兒在早期無(wú)臨床癥狀，必須依靠實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷。17-羥孕酮(17-hydroxyprogesterone)增高是CAH篩查的敏感指標(biāo)，但是受早產(chǎn)、低體重、感染等狀態(tài)的影響而出現(xiàn)較高的假陽(yáng)性率及較低的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值[7,8]。各篩查中心需要根據(jù)各實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)方法、新生兒個(gè)體信息、篩查統(tǒng)計(jì)資料等總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，調(diào)整陽(yáng)性切值，或者研究新的疾病標(biāo)志物，以改善篩查指標(biāo)的特異性與敏感性，提高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，降低假陽(yáng)性率及召回率。新生兒篩查中心需與相關(guān)臨床科室密切合作，做好新生兒篩查陽(yáng)性標(biāo)本的召回、確診，遺傳咨詢。
三、CAH患者需要規(guī)范化的診斷和精準(zhǔn)治療
根據(jù)初步篩查數(shù)據(jù)推測(cè)，全國(guó)每年新出生CAH患者有千余例，未治療的患者可出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂危及生命，或者性別誤判。而篩查發(fā)現(xiàn)后給予早診斷、早治療可顯著改善患者的預(yù)后。
在篩查陽(yáng)性的基礎(chǔ)上進(jìn)行其他相關(guān)類固醇激素譜以及電解質(zhì)的生化診斷十分重要，包括睪酮、雄烯二酮、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇等。基因診斷不僅可進(jìn)一步明確生化診斷的準(zhǔn)確性，還有助于幫助判斷可能的臨床表型，指導(dǎo)正確治療，基因診斷可檢測(cè)出雜合子，對(duì)成員提供致病基因的攜帶信息，通過(guò)遺傳咨詢?yōu)榧彝ピ偕M(jìn)行產(chǎn)前診斷等，因此，基因診斷是必不可少的確診項(xiàng)目。
針對(duì)篩查實(shí)驗(yàn)室，對(duì)篩查陽(yáng)性的新生兒要及早召回，及早進(jìn)行確診和治療已成為改善預(yù)后迫切需要重視的問(wèn)題，各新生兒篩查中心需控制各種導(dǎo)致延誤診斷的原因，例如標(biāo)本遞送延遲、篩查檢測(cè)延遲，召回不及時(shí)、診斷或轉(zhuǎn)診通路不暢等。對(duì)于處于疾病早期，已有明確的類固醇激素代謝異常，但尚未出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂和臨床癥狀的患兒，應(yīng)該及時(shí)開(kāi)始治療[9]，而不是等待出現(xiàn)臨床癥狀再開(kāi)始治療，更不是被錯(cuò)誤認(rèn)為的"過(guò)度治療" 。
在臨床上我們也見(jiàn)到，個(gè)別新生兒或早產(chǎn)兒因感染住院，發(fā)現(xiàn)17-羥孕酮輕度增高，皮質(zhì)醇降低，就診斷為CAH，進(jìn)行長(zhǎng)期激素治療。因診斷依據(jù)不足造成過(guò)度治療，危害也相當(dāng)大。提倡在生化診斷不十分確定的情況下，必須進(jìn)行基因診斷，不建議對(duì)有診斷疑問(wèn)的患者停藥進(jìn)行生化檢查，避免發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能危象的可能。
患者確診后需要終生激素替代治療，治療的監(jiān)控及劑量調(diào)整除了觀察生長(zhǎng)速率及骨齡外，需要結(jié)合雄烯二酮、睪酮、17-羥孕酮等指標(biāo)。一般而言，雄烯二酮、睪酮相對(duì)穩(wěn)定，這些雄激素的升高是糖皮質(zhì)激素治療劑量不足的指標(biāo)。17-羥孕酮的指標(biāo)波動(dòng)較大，當(dāng)17-羥孕酮過(guò)低時(shí)，提示可能治療藥物劑量過(guò)大，而17-羥孕酮異常升高提示可能治療不足[10,11]。總之，糖皮質(zhì)激素劑量的調(diào)整是個(gè)挑戰(zhàn)，在臨床實(shí)踐中要對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷，要在治療藥物劑量不足和藥物過(guò)量之間尋找一條精準(zhǔn)之路，以最低激素劑量達(dá)到疾病控制為合理的治療策略。同時(shí)，在其他疾病以及應(yīng)急狀態(tài)時(shí)預(yù)防出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能危象。
四、CAH患者需要綜合管理和長(zhǎng)期隨訪
CAH患者需要長(zhǎng)期治療和多學(xué)科的綜合管理，這需要包括遺傳科、內(nèi)分泌科、泌尿外科、心理及精神科等專家的參與[12,13]。我國(guó)缺乏這種多學(xué)科合作管理機(jī)制，期待這一現(xiàn)狀逐步改變。
CAH對(duì)生活質(zhì)量的影響是可以改變的[14]，這取決于CAH類型、診斷的年齡、治療的精準(zhǔn)程度。特別是兒童期后的患者，有青春發(fā)育和結(jié)婚、生育的問(wèn)題，更需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的管理。對(duì)于女性患者的生殖器畸形問(wèn)題，一般來(lái)說(shuō)，如果可以進(jìn)行安全麻醉，建議最好在嬰兒期進(jìn)行陰蒂矯形術(shù)；成年后的婦科問(wèn)題，包括對(duì)部分或者完全融合的大陰唇以及陰道進(jìn)行成形術(shù)的時(shí)間，有不同觀點(diǎn)。
患者需要終生治療，臨床醫(yī)生與患者、家長(zhǎng)之間的溝通，患者、家長(zhǎng)對(duì)治療的配合程度對(duì)確保良好的治療依從性及預(yù)后至關(guān)重要。
認(rèn)識(shí)CAH是可治療的遺傳病已經(jīng)有50年以上的時(shí)間，如何更好、最好地治療患者依然是我們面臨的挑戰(zhàn)。30多年前筆者從醫(yī)后寫(xiě)的第一篇論文，題目就是"先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥6例" ，發(fā)表在《中華兒科雜志》上[15]，那時(shí)只能做到對(duì)失鹽型嬰兒的癥狀描述。而在今天的科學(xué)條件下，有了新生兒篩查，實(shí)現(xiàn)早期診斷，患兒就不會(huì)因電解質(zhì)紊亂而死亡，長(zhǎng)期、精準(zhǔn)治療和隨訪，患兒就可避免出現(xiàn)體格和生長(zhǎng)發(fā)育問(wèn)題，完全可以良好地生活。在深切感受我國(guó)在CAH新生兒篩查領(lǐng)域進(jìn)步的同時(shí)，在臨床和病理生理方面還有許多問(wèn)題有待我們解決，希望通過(guò)專家組推出的"共識(shí)" ，規(guī)范CAH新生兒疾病篩查和臨床診治，進(jìn)一步提高CAH預(yù)防和診療水平，造福于后代的健康。
參考文獻(xiàn)（略）
